当地时间2023年11月2日至5日，美国肾脏病学会肾脏周（ASN kidney week）将在费城隆重召开。作为全球首屈一指的肾脏病学会，本次会议将继续聚焦肾脏病领域的最新研究进展与前沿热点，为全球学者贡献一场丰富多彩的学术盛宴。本次肾脏周收纳了超过3000篇研究摘要，涉及了肾脏病的方方面面。
糖尿病已经成为我国肾病患者的重要病因，糖尿病肾病（DKD）在临床中已经非常常见。不同国家的DKD和慢性肾脏病（CKD）患者可能存在一定生理、病理差异，导致其管理可能有所不同。本文选取了3篇中国以及一篇多国参与（包括中国）的CKD以及DKD相关研究，以明确我国CKD及DKD患者的最佳治疗方案。
一、达格列净治疗进展
研究背景
糖尿病是CKD患者的主要病因之一，它可以增加CKD患者心血管事件、终末期肾脏病（ESKD）和死亡发生的风险。达格列净是一种钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），在既往的随机对照临床研究中被认为对于CKD合并糖尿病患者有益，然而，缺乏真实世界的研究数据，特别是中国人群的数据。
研究设计
2011年1月至2021年12月，在中国纳入了803例CKD合并2型糖尿病患者，他们的估算肾小球滤过率（eGFR）≥20ml/min/1.73㎡，24h尿蛋白为300~3500mg。所有患者均接受稳定剂量的肾素血管紧张素醛固酮抑制剂（RASi）的治疗，且不接受免疫抑制剂或＞10mg的泼尼松龙治疗。达格列净组每日接受10mg达格列净。应用倾向性评分匹配平衡基线特征，包括年龄、性别、eGFR、24h蛋白尿和高血压病史。主要终点为6个月时24h蛋白尿相对于基线的变化，采用非参数检验比较组间差异。
研究结果
纳入研究的患者被分为2组，其中达格列净组276例（平均年龄55.6岁，男性占比66.3%，中位eGFR为69.2ml/min/1.73㎡，中位24h蛋白尿1214.0mg）,对照组527例（平均年龄57.4岁，男性占比64.9%，中位eGFR为72.1ml/min/1.73㎡，中位24h蛋白尿858.0mg）。治疗6个月后，达格列净组的24h蛋白尿（-23.0% vs -4.51%，P＜0.05）和尿酸（-6.78% vs -0.51%，P＜0.001）降幅水平显著低于对照组。在eGFR方面，治疗起始后的3个月，达格列净组较对照组有显著下降（-2.50% vs -0.02%，P＜0.05），但在第6个月时，两组无显著差异（-2.14% vs -1.89%，P= 0.90）。在研究期间，两组的糖和脂肪代谢物显著差异。
研究结论
达格列净可显著改善CKD合并2型糖尿病患者的蛋白尿，改善短期eGFR。我们观察了真实世界中DAPA降低尿酸的有效性，但潜在的机制仍有待研究。
二、非奈利酮治疗进展
研究背景
在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD III期临床研究的FIDELITY预设汇总分析中，非奈利酮显著降低CKD合并2型糖尿病患者的心肾结局风险。
研究设计
在FIDELTY分析的13026例患者中，来自中国的患者共计697例，按照1:1的比例纳入非奈利酮组或对照组。患者纳入标准为2型糖尿病合并CKD，CKD的定义为尿白蛋白肌酐比（UACR）在30~300mg/g之间，eGFR在25~90ml/min/1.73㎡之间或UACR在300~5000mg/g之间，eGFR≥25 ml/min/1.73㎡。同时，所有患者接受RASi治疗。主要终点为主要肾脏复合结局（肾衰、在≥4周时，eGFR相对基线下降≥57%或肾脏死亡）、心血管复合结局（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院）。次要肾脏复合事件包括肾衰、≥4周期间，eGFR相对于基线下降≥40%或肾脏死亡。安全性终点则包括不良事件与实验室检查数据（如血钾）。
研究结果
在中国亚组中，与对照组相比，非奈利酮显著降低主要（HR = 0.57；95% CI，0.38~0.86；P= 0.0066）和次要肾脏结局（HR = 0.54；95% CI，0.40~0.74；P＜0.0001）的发生风险。特别是，可以显著降低肾衰的发生风险（HR = 0.53；95% CI，0.33~0.86；P = 0.0094）。同时，也可使心血管复合结局的发生风险有所降低（HR = 0.82；95% CI，0.52~1.29），与整体FIDELITY人群无较大差异。两个治疗组的安全性相似。在非奈利酮（2.6%）和对照组（0.9%）中，导致停止治疗的高钾血症发生风险较低。从第1~第20个月，非奈利酮组相对与对照组的平均血钾增幅差异约为0.13mmol/L。
研究结论
非奈利酮在FIDELITY中国亚组患者中具有良好的心肾获益和安全性。
三、Aprocitentan治疗进展
研究背景
CKD患者的高血压难以控制。在III期PRECISION研究中，对于难治性高血压患者而言，与安慰剂对照组相比，12.5mg和25mg的双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan（APRO）可以显著降低患者的血压。在本事后分析中，中外学者共同分析了在III期PRECISION研究中，APRO可否降低CKD患者的血压。
研究设计
所有入组患者均接受了3种以上的降压药物，但其收缩压（SBP）均≥140mmHg。本次亚组分析纳入的患者为eGFR在15~60ml/min/1.73㎡的患者。旨在分析，APRO可否降低CKD患者的SBP，动态血压（ABPM）和UACR。
研究结果
本分析纳入了162例CKD患者，其诊室SBP、UACR变化如表1所示。与安慰剂组（PBO）相比，两种APRO剂量（12.5mg和25mg）均能显著降低患者的SBP和蛋白尿。在第4周时，APRO12.5mg和25mg组分别有18%和24%的患者发生水肿或液体潴留，而PBO组仅为2%。在整个实验期间，34%的APRO 25mg组患者曾经发生过水肿或液体潴留。55%的患者使用利尿剂治疗水肿或液体潴留。2例患者因为严重的水肿或液体潴留而停止治疗。5例APRO 25mg组患者和1例PBO组患者应心衰住院，除1例患者外，其余患者均有心脏病史。
表1 患者的SBP和UACR变化情况
研究结论
在CKD 3~4期顽固性高血压患者中，在接受≥3种降压药的基础上，加用APRO 12.5mg和25mg可显著降低SBP及UACR。可以使用利尿剂控制水肿或液体潴留。
四、恒格列净治疗进展4
研究背景
SGLT-2i已被用于推荐治疗心衰，而透析患者最常见的并发症就是心衰。但是并不是所有SGLT-2i都适用于透析患者。透析患者的肾功能下降与独特的药物动力学情况，可能使部分SGLT-2i潴留，造成安全性问题，因此不适用与透析患者。一项中国研究正在评估恒格列净用于中国透析患者的药代动力学与安全性。
研究设计
这是一项前瞻性随机开放标签的临床研究，将合并糖尿病的10例血透患者和10例腹透患者，按照1:1:1:1的比例分为恒格列净5mg/d和10mg/d组，共计4组。测定第1、2天单次给药的恒格列净药代动力学，第10天达到稳态的最低血浆浓度(Cmin)，以及恒格列净单次血液透析清除率。采用经过验证的液相色谱-串联质谱法分析亨格列净的血浆浓度。
研究结果
5 mg组和10 mg组的Cmax均值分别为70.2~77.0 ng/mL和105~143 ng/mL;5 mg组和10 mg组的AUCinf平均值分别为777~811h*ng/mL和1290~1730 h*ng/mL。分别。各剂量范围内Imax值的中位数为1~3h。5mg组和10mg组的T1/2平均值分别为14.1 ~ 14.5和16.2~21.0h。服用5mg和10mg恒格列净的透析患者稳态时的Cmin值分别为(15.0±4.4)ng/ml和(26.8±16.3)ng/ml，分别比肾功能正常的糖尿病患者高123.8%和131.0%。血液透析治疗后，恒格列净浓度下降1.1%。未发生与治疗相关的严重不良事件或停药。
研究结论
目前推荐的恒格列净剂量在透析患者中存在一定累积，应进行临床研究优化此类患者的用药剂量，以及对透析患者心脏的保护作用。
参考文献：
1. Xiaocen Fu, et al. Dapagliflozin in CKD Patients with Diabetes from a Real-World Study. PUB092. ASN kidney week 2023. October 13, 2023.
2.Ping Li, et al. Finerenone in Chinese Patients with Type 2 Diabetes and CKD: A FIDELITY Analysis. PUB090. ASN kidney week 2023. October 13, 2023.
3.Greorge L. Barkris, et al. Effects of Aprocitentan for Blood Pressure Lowering and Proteinuria in Patients with CKD and Resistant Hypertension. FR-OR96. ASN kidney week 2023. October 13, 2023.
4.Leyi Gu, et al. Pharmacokinetics of Henagliflozin in Dialysis Patients with Diabetes. TH-OR97. ASN kidney week 2023. October 13, 2023.
