《肺癌合并COPD诊疗国际专家共识》解读第一弹——LC-COPD患者规范靶向抗肿瘤治疗数字医云科研云海量医学决策数据服务

《肺癌合并COPD诊疗国际专家共识》解读第一弹——LC-COPD患者规范靶向抗肿瘤治疗

2023-11-17

规范化LC-COPD靶向治疗实施。

肺癌合并慢性阻塞性肺疾病（LC-COPD）作为老年患者常见的疾病组合，彼此之间相互作用，使得上述疾病的临床诊疗面临更大挑战。2023年由周承志教授牵头，国内外肿瘤科、呼吸内科、放射科、介入医学科、胸外科等多学科专家共同参与，针对LC-COPD诊疗相关的17项重要建议达成共识，以期进一步提升LC-COPD患者规范诊疗水平。

这其中，靶向治疗作为近年来抗肿瘤治疗领域的“新星”，《共识》对其在LC-COPD患者中的运用进行了详尽的阐述。因而，系列文章会分两期对《共识》内容基于详细梳理。第一期，小编特编撰整理了《共识》中对于LC-COPD患者靶向治疗的相关推荐与注意事项。而第二期，将聚焦于手术、放疗、介入等LC-COPD局部治疗选择进行详细阐释。

肺癌合并COPD危险因素

应积极甄别处理

作为肺癌患者死亡的危险因素之一，数据显示约有高达40%-70%的肺癌患者同时罹患COPD^[1]。COPD已经成为肺癌患者非癌症死亡的第二大原因^[2]。相反，肺癌也是COPD患者死亡的重要原因。近40％的COPD患者在被诊断出肺癌后1年内死亡^[3]。而相关数据显示，仅有7.1％的LC-COPD患者得到了准确、全面的诊断。

肺癌与COPD拥有着诸多共同的危险因素和相似的病理生理机制。包括吸烟、环境污染和粉尘环境职业暴露，都是诱发上述两种疾病的危险因素。而由此产生的一系列病理生理变化则成为肺癌与COPD共同的致病机制，因而共识建议：判断高危因素，给予规范化的定期检查并进行积极治疗，对已诊断为肺癌或COPD的患者都十分重要。

LC-COPD患者抗肿瘤靶向治疗

三代TKI展现显著优势

在肺癌抗肿瘤药物治疗中，化疗、靶向治疗、抗血管生成药物及免疫治疗等手段都扮演着重要角色。其中，针对驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治疗更是颠覆了传统肺癌治疗格局。而对于LC-COPD患者，在控制COPD疾病进展的同时，积极有效的抗肿瘤药物治疗，对于改善患者预后，提升患者生存质量十分重要。

【共识】：LC-COPD患者靶向治疗建议根据分期和病理类型进行基因检测，并根据检测结果进行靶向治疗。当有多种药物可用于一线或二线靶向治疗时，应尽可能选择肺毒性低的靶向药物（推荐类别：A；证据级别：1a）

而针对LC-COPD患者的靶向治疗策略，相关研究并未发现吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能拮抗剂（LAMA）或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之间的药物相互作用，也没有因TKI药物引起COPD急性加重的相关证据。相反，有研究发现在LC-COPD患者中使用EGFR-TKI和ALK-TKI可以显著延长生存期并且耐受性良好。因此，靶向治疗在重度COPD患者中是可行的。而当LC-COPD患者出现靶向治疗耐药时，根据患者是否存在症状和进展范围来决定是否再进行活检以评估药物耐药机制，并根据一线治疗和药物耐药机制选择后续治疗。

而在上述患者的基因检测标本选择方面，共识推荐首选组织标本。如果组织标本不易获取，则建议进行ctDNA驱动基因检测。但共识也提醒应当注意存在假阴性的可能。根据驱动基因指导选择靶向治疗药物（具体药物选择见图1），同时治疗COPD。

图1 一线靶向治疗和术后辅助靶向药物选择

图2 靶向治疗后弥漫性转移患者的靶向治疗选择

在靶向治疗药物选择方面，共识给出了极为明确的推荐（图1、图2）。对于早中期患者术后辅助治疗、EGFR敏感突变（19del/21 L858R）患者一线治疗、EGFR-TKI治疗失败伴T790M突变患者，共识均将奥希替尼作为推荐用药。同样作为三代药物的阿美替尼、伏美替尼等,《共识》也将其作为对于一线及一线耐药后患者的推荐用药。而对于ALK及ROS1阳性NSCLC患者的一线治疗，因两种驱动基因高度同源，治疗推荐上也十分相似，《共识》推荐ROS1阳性患者使用克唑替尼、恩曲替尼等作为治疗选择。而针对ALK阳性患者，洛拉替尼等三代ALK-TKI药物成为重要选择。对于BRAF V600罕见突变，双靶方案：达拉非尼+曲美替尼成为《共识》一线治疗的推荐。

TKI药物使用与患者ILD发生的关联与处理

对于TKI药物使用可能导致的间质性肺疾病（ILD），共识要求：在对LC-COPD进行药物治疗之前，应积极筛查TKI-ILD的风险因素。尽管不同TKI诱导ILD的发生率并没有显著差异，但对于存在严重的潜在ILD发生风险的患者，应谨慎使用TKI并在使用药物期间密切监测可能发生的TKI-ILD。共识还要求：在应用TKI药物治疗期间COPD患者应当更加频繁的接受如胸部CT、血常规、肺功能等多方面检查，以及时评估TKI药物诱导ILD发生情况。

相关研究显示，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼引起的ILD发生率约为1-2%。而在相关三代药物临床研究中，第三代EGFR-TKI引起ILD的风险并不比第一代和第二代EGFR-TKI更高，而与之对应的是三代EGFR-TKI为患者带来的疗效与安全性获益，应当结合共识对于靶向治疗药物推荐进行临床决策。

而TKI诱导的ILD患者如何决定下一步治疗方案，共识也给予了明确的推荐。根据CTCAE.4.0标准对ILD进行分级：G1 = 无症状；G2 = 有症状并影响日常生活中的活动；G3 = 严重症状，自我护理能力受限，需要氧疗；G4 = 危及生命的呼吸衰竭，需要紧急干预，进行气管插管或气管切开术；G5 = 死亡。共识认为，对于无症状患者（G1），无需停止用药，但应密切监测；对于出现G2 ILD及以上的患者，建议暂停TKI药物，并积极治疗ILD。

总结

根据《肺癌合并COPD诊疗国际专家共识》建议，对于LC-COPD患者，应在仔细考虑两种疾病之间潜在相互作用的基础上，结合共识推荐，积极对驱动基因阳性的肺癌患者给予靶向抗肿瘤治疗。小编在此预告，关注《共识》中关于LC-COPD患者局部治疗方面推荐建议的读者，敬请期待系列文章第二期，不见不散！

参考文献：

[1] Miao JL, Cai JJ, Qin XF, et al. Analysis of the Clinicopathological Characteristics and Risk Factors in Patients with Lung Cancer and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Biomed Res Int 2018;2018:8398156.

[2] Zheng Y, Huang Y, Zheng X, et al. Deaths from COPD in patients with cancer: a population-based study. Aging (Albany NY) 2021;13:12641-59.