Abstract：
NUUL
摘要：
目的：线粒体稳态对于维持氧化还原平衡至关重要。除了规范的自噬，Rab9依赖性选择性线粒体自噬是代谢性心肌病的重要机制。这里,我们旨在研究选择性线粒体自噬和Beclin1单倍体功能不全(Beclin1+/-)在高脂饮食(HFD)诱导的代谢性心肌病中的作用.
结果：WT小鼠24周HFD糖耐量和心肌细胞收缩受损，两者都在Beclin1+/-小鼠中获救。Beclin1单倍体功能不全对常规自噬介质（ATG5，LC3II/LC3I）影响不大，但进一步上调Rab9表达，替代自噬的标记，响应HFD挑战。此外，选择性自噬或Beclin1单倍体功能不全的抑制均可消除棕榈酸诱导的心肌细胞收缩异常。体外，棕榈酸过度激活线粒体自噬，导致H9C2细胞中线粒体含量降低。这些畸变在缺乏替代性自噬的细胞中得到缓解，但在缺乏常规自噬的细胞中没有得到缓解。机械上,HFD促进了ROS的生产，激活的Rab9依赖性选择性线粒体自噬，并抑制线粒体生物合成。Beclin1+/-拯救HFD诱导的ROS溢出，线粒体生物发生损伤，并阻止Rab9从细胞质转移到线粒体，从而抑制Rab9介导的线粒体自噬过度激活。
方法：第一次，本研究提示,持续的选择性线粒体自噬加重了慢性HFD诱导的心功能不全,并支持Beclin1单倍体功能不全在代谢性心肌病中的保护作用.这为基于靶标的药理学干预提供了额外的证据。
结论：Beclin1单倍体功能不全通过抑制Rab9依赖的选择性线粒体自噬和ROS的产生来保护HFD引起的心功能不全，同时促进线粒体生物发生。调节Beclin1表达有望预防慢性HFD相关心肌病。
结果：WT小鼠24周HFD糖耐量和心肌细胞收缩受损，两者都在Beclin1+/-小鼠中获救。Beclin1单倍体功能不全对常规自噬介质（ATG5，LC3II/LC3I）影响不大，但进一步上调Rab9表达，替代自噬的标记，响应HFD挑战。此外，选择性自噬或Beclin1单倍体功能不全的抑制均可消除棕榈酸诱导的心肌细胞收缩异常。体外，棕榈酸过度激活线粒体自噬，导致H9C2细胞中线粒体含量降低。这些畸变在缺乏替代性自噬的细胞中得到缓解，但在缺乏常规自噬的细胞中没有得到缓解。机械上,HFD促进了ROS的生产，激活的Rab9依赖性选择性线粒体自噬，并抑制线粒体生物合成。Beclin1+/-拯救HFD诱导的ROS溢出，线粒体生物发生损伤，并阻止Rab9从细胞质转移到线粒体，从而抑制Rab9介导的线粒体自噬过度激活。
方法：第一次，本研究提示,持续的选择性线粒体自噬加重了慢性HFD诱导的心功能不全,并支持Beclin1单倍体功能不全在代谢性心肌病中的保护作用.这为基于靶标的药理学干预提供了额外的证据。
结论：Beclin1单倍体功能不全通过抑制Rab9依赖的选择性线粒体自噬和ROS的产生来保护HFD引起的心功能不全，同时促进线粒体生物发生。调节Beclin1表达有望预防慢性HFD相关心肌病。
