immunodeficiency
免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增生和自身免疫
因为有证据表明具有淋巴细胞增殖和自身免疫的免疫缺陷 41 （IMD41） 是由染色体 10p15 上 IL2RA 基因 （147730） 的纯合或复合杂合突变引起的。
免疫缺陷-41是一种免疫失调的常染色体隐性遗传复合体疾病。受影响的个体在婴儿期出现复发性病毒、真菌和细菌感染、淋巴结肿大和各种自身免疫特征，例如自身免疫性肠病和湿疹性皮肤病变。免疫学研究显示T细胞调节存在缺陷（Goudy等人总结，2013）。
Sharfe等人（1997）描述了一种新的人类免疫畸变，该突变是由白细胞介素-2受体α链（CD25）的截断突变引起的，CD2是白细胞介素-2的三方高亲和力受体的一个亚基。这种免疫缺陷的特征是外周 T 细胞数量减少，表现出异常增殖但 B 细胞发育正常。观察到组织（包括肺、肝、肠和骨）的广泛淋巴细胞浸润，伴有组织萎缩和炎症。虽然存在成熟的T细胞，但CD25的缺失影响了胸腺细胞的分化。CD25缺陷的皮质胸腺细胞在CD2（186990）、CD3（186790）、CD4（186940）和CD8（186910）表达正常发育的同时，不表达CD1（188370）;此外，它们未能下调抗凋亡蛋白 BCL2 （151430） 的水平。病人为表亲父母的男童，有病毒、细菌和真菌感染易感性增加的病史。他在 6 月龄时出现巨细胞病毒 （cytomegalovirus， CMV） 肺炎、持续性鹅口疮和念珠菌性食管炎。他还患有腺病毒性胃肠炎，出现慢性腹泻，并且无法茁壮成长。从 8 个月大开始，淋巴结肿大和肝脾肿大变得越来越明显，但肝功能没有明显异常。随后，他因肺部疾病反复加重而需要住院治疗。到3岁时，他已经患上了牙龈炎、缺铁性贫血（无溶血性贫血的证据）、下颌骨慢性炎症和累及右上叶的慢性肺病。严重的免疫功能障碍被证明是患者无法排斥同种异体皮肤移植物。因此，患者在细胞减灭术后接受了同种异体骨髓移植。植入迅速，症状完全消退。
Roifman（2000）对Sharfe等人（1997）报告的患者的胸腺组织进行了额外的研究。他们发现，胸腺中细胞凋亡的显着减少导致多个组织中自身反应性克隆的扩增。
Caudy 等人（2007 年）报道了一名患有复杂免疫疾病的 8 岁男孩。他在 6 周龄时出现腹泻、胰岛素依赖型糖尿病和 CMV 感染导致的呼吸功能不全。在儿童时期，他患上了自身免疫性肠病，伴有绒毛萎缩、湿疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、甲状腺功能减退症、自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性粒细胞减少症。他有反复感染，包括EB病毒（EBV）感染。临床特征让人联想到 IPEX （304790），但 FOXP3 （300292） 在患者 CD4+ T 淋巴细胞上的表达正常。免疫学研究表明，患者的细胞未能表达可检测到的 IL10 （124092） 以响应 IL2 （147680），表明 IL2 受体存在缺陷。Caudy等人（2007）指出，由于IL10能够抑制幼稚T细胞增殖，因此在该患者中观察到的IL10的缺失与免疫失调的复杂特征一致。
Goudy 等人（2013 年）报道了一名 8 岁的女孩，她出生于意大利近亲父母，患有早发性复发性病毒、细菌和真菌感染、CMV 感染、淋巴结肿大和各种自身免疫性疾病，包括自身免疫性肠病、自身免疫性甲状腺炎、湿疹、银屑病样皮炎和脱发。皮肤活检显示CD8+ T淋巴细胞浸润。免疫学研究显示外周 T 细胞区室的改变，CD8+ T 细胞比 CD4+ T 细胞更偏向于增加，记忆 T 细胞扩增。NK和B细胞的水平也很低。体外研究表明，T细胞对多克隆有丝分裂原、真菌和病毒的增殖反应较差。这些发现与缺乏有效的抗原特异性T细胞反应以及介导组织损伤的细胞因子驱动的多克隆T细胞增殖和活化一致。
Bezrodnik 等人（2014 年）报道了一名来自阿根廷的 5 岁收养女孩，她在出生后第一周就出现了严重的特应性皮炎、慢性腹泻和严重的呼吸道感染。她后来患上了脱发、严重的水痘感染和慢性肺炎，需要长期氧疗。4 岁时，肺实质严重受损，肺活检显示滤泡性毛细支气管炎和淋巴细胞增生。免疫学检查显示高丙种球蛋白血症，IgG4缺失，特异性多糖反应受损。调节性T细胞极低，记忆B细胞减少，活化的CD4+T细胞没有CD25上调。抗核抗体也存在，但患者没有自身免疫性疾病的显着特征。
Caudy 等人 （2007） 和 Goudy 等人 （2013） 报道的家族中 IMD41 的传播模式与常染色体隐性遗传一致。
在IL2RA缺乏症患者中，Sharfe等人（1997）在CD25基因中发现了纯合的4-bp缺失，导致蛋白质翻译的移码（147730.0001）。
Caudy等人（2007）在一名患有IMD41的8岁白人男孩中发现了IL2RA基因（147730.0004和147730.0005）中的复合杂合截短突变。每个未受影响的父母都是其中 1 个突变的杂合子。
Goudy 等人（2013 年）在一名 8 岁女孩中，由意大利近亲父母出生，患有 IMD41，在 IL2RA 基因 （S166N;147730.0006）。 每个未受影响的父母都是突变的杂合子。患者 CD4+ T 细胞显示表面 IL2RA 表达缺失，与功能丧失一致。然而，在患者 T 细胞的细胞质中检测到 IL2RA，表明该突变抑制膜表达。没有对变异进行额外的功能研究。
Bezrodnik等人（2014）在一名来自阿根廷的IMD41收养的5岁女孩中发现了IL2RA基因（Y41S;147730.0007）。 未进行变异的功能研究，但患者 CD4+ T 淋巴细胞在激活时未显示 IL2RA 上调。
参考文献
