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Richter综合征
Richter综合Richter综合征（Richter syndrome，RS）是指慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）转化和（或）并发另一种侵袭性淋巴瘤的过程，大部分转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），亦有小部分转化为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）、浆母细胞淋巴瘤、组织细胞肉瘤或其他罕见的淋巴瘤。1928年，Richter等[1]首次表明该病为一种具有侵略性的、危及生命的综合征。20世纪60年代，Lotholary等[2]提出Richter综合征，2008年世界卫生组织（WHO）第4版造血与淋巴组织肿瘤的分类中将其定义为一种侵袭性淋巴瘤[3]。
根据与CLL的克隆关系RS可分为两类：1）与克隆相关即RS由CLL发展而来；2）与克隆无关，即RS与原CLL无关。约80%患者与克隆相关[4-5]。可以通过转化前后免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin heavy chain variable region，IgHV）基因的测序结果来判断是否为同一克隆来源。2%~10%CLL患者在其疾病过程中转化为RS，每年的发生率为0.5%~ 1.0%[6]。可通过转化前后二代测序检测基因突变，为CLL转化为RS的机制提供可能的探讨。
RS转化的危险因素及机制目前尚未明确，可能与晚期Rai分期（Ⅲ/Ⅳ期）、淋巴结直径、诊断CLL时的生物及遗传特征、CLL的治疗和EB病毒（EpsteinBarr virus，EBV）感染等相关。
晚期Rai分期Ⅲ~Ⅳ期，淋巴结直径≥3 cm，血清胸苷激酶>10 U/L为RS的临床高危因素[6-7]。其他和CLL进展相关的指标，如β2-微球蛋白升高等尚未明确是否具有预测价值。
诊断CLL时的某些生物学特征可能提示发生RS转化的可能，如未突变的IgHV、ZAP-70、CD38和CD49d等，IgHV同源性>98% CLL患者发生Richter的风险为IGHV突变的4倍[6, 8]。
约90% RS患者中可见CDKN2A（p16INK4A）、NOTCH1、MYC、TP53突变[9]，提示其可能为RS转化的危险因素。Chigrinova等[10]研究提示，CDKN2A为从CLL向DLBCL转化的驱动因子，TP53失活、MYC活化和CDKN2A缺失导致细胞周期失调为CLL发生组织学转化的最常见机制（约占50%）。同时，约33% RS患者存在早期获得+ 12号染色体，继而发生NOTCHl突变，NOTCH1突变使RS的风险增加11倍[11]。此外，端粒长度 < 5 000个碱基对也被发现可以预测RS[12]。
具体机制可能为EBV促进淋巴细胞增殖，并且将B淋巴细胞转化为永久淋巴母细胞，特别是在免疫抑制的宿主中，最终导致CLL转化为RS[13]。
CLL的治疗在RS转化中的作用仍存争议，美国梅奥诊所对1 641例初诊CLL患者进行队列研究发现，未接受治疗的患者发生转化的概率为每次0.5%，而接受化疗的患者发生转化的概率增加至每次1%，接受烷化剂联合嘌呤类似物化疗的患者发生RS的风险增加3倍，但仅应用其中一类药物并未增加RS的风险[14]。一项Ⅰ期临床试验中，116例复发/难治CLL患者使用Bcl-2拮抗剂ABT-199后转化为RS的发生率为16%[15]。然而，目前尚未明确与未治疗的患者相比较，治疗后RS发病率的增加是与治疗，还是与疾病的潜在生物学因素有关（如具有较高风险生物学特征的患者可能更需治疗CLL，上述生物学特征也可能会导致RS的发生）[16]。
RS患者的临床表现即出现“B”症状，淋巴结迅速肿大或结外肿块包括中枢神经系统、睾丸和肺等，骨髓造血功能衰竭，高钙血症，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平显著升高。但是上述临床表现均无特异性，也可能是因CLL非RS进展引起；因此对部分RS患者仍需行淋巴结活检，病理组织活检是诊断RS的金标准，18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像术（fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomographyCT，18F-FDG PET-CT）检查可用于指导活检部位。RS可能仅累及部分淋巴结或结外组织，可采用18F-FDG PET-CT显示最大标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）选取最佳活检位置，将临界值设为5，具有高阴性预测率（97%）和低阳性预测率（53%），使用SUVmax≥10可能会提高阳性预测值[17]。另外，Falchi等[18]研究发现，SUVmax≥10 CLL的总生存期较短，其为独立因素。虽然骨髓很少受累，但经淋巴结病检确诊的RS患者仍需完善双侧骨髓穿刺和活检明确疾病分期。
RS的治疗尚无共识，其化疗方案主要根据转化类型决定。当转化为DLBCL后化疗主要包括RCHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松和长春新碱）、Hyper-CVXD方案（环磷酰胺、长春新碱、脂质体柔红霉素和地塞米松）、R-EPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）、CHOP-O方案（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松、长春新碱和奥法木单抗）、OFAR1和OFAR2方案（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷和利妥昔单抗）。RCHOP方案整体反应率（overall response rate，ORR）为67%，总生存期（overall survival，OS）为21个月优于其他方案，但其完全缓解率（complete response，CR）仅为7%。而Hyper-CVXD方案CR率为38%，显著高于其他方案，但其不良反应较大，骨髓抑制程度更高[19-22]。若转化为HL后的化疗方案主要为ABVD方案（阿霉素、博莱霉素、长春花碱和甲氮咪胺），从诊断CLL到发展为HL中位时间为5.9年，中位生存期（median OS，mOS）为39.5个月[23]。RS的化疗疗效欠佳，中高强度化疗CR率为5%~38%，但是多数患者mOS < 1年[24]。造血干细胞移植（hemopoietic stem cell transplantation，HSCT）可用于缓解后治疗和（或）挽救治疗。然而大多数患者由于年龄、身体状况或诱导治疗不足无法行HSCT。有研究提示，异基因干细胞移植（allogeneic HSCT，allo-HSCT）患者mOS为46个月，移植后4年复发/进展的发生率为10%，优于未行移植的患者[25]。因此，对有合适供者的年轻RS患者，应早期行HSCT以延长OS。
目前应用于RS的新药主要包括：1）布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂：依鲁替尼，4例RS患者应用依鲁替尼联合甲泼尼龙后，1例获得CR，2例获得部分缓解（partial response，PR），1例在治疗15周后死于肺毛霉菌感染。其耐受性好，无患者因不良反应停药[26]；2）Bcl-2拮抗剂：PNT2258和ABT-199，多数RS均存在TP53突变，而ABT-199不依赖TP53发挥作用，在Ⅰ期临床试验中，7例患者使用ABT-199后3例患者获得PR[27]。PNT2258为Bcl-2靶向脱氧核糖核酸抑制剂，通过抑制Bcl-2启动子活性诱导细胞周期阻滞和凋亡而发挥作用[28]；3）PD-1拮抗剂：派姆单抗，为一种IgG单克隆抗体，程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配体PD-L1和PD-L2对免疫应答具有抑制作用，从而协助肿瘤细胞逃避免疫。一项Ⅱ期临床试验，表明其ORR为44%（CR 11%、PR 33%）[29]。其他新型药物还包括选择性输出蛋白-1抑制剂KPT-330（selinexor）等。
RS发病率低、预后差。影响预后的因素较多，包括CLL与RS克隆关系、TP53突变等。其中克隆关系最为重要，克隆无关者RS患者预后较好。目前，最常用的预后评分为Tsimberidou等[30]提出的RS积分系统。该系统将患者分为5个风险类别基于下述因素：1）体能状况（ECOG评分）>1；2）LDH水平>正常上限的1.5倍；3）血小板计数 < 100×109/L；4）肿瘤大小≥5 cm；5）以前治疗病史>1项。每项因素1分，0~1为低危，2为低中危，3为中高危，4~5为高危，mOS分别1.12、0.90、0.33、0.14年。然而该预后评分系统未考虑生物学因素对预后的影响。Rossi等[4]提出了另一项包括生物因素的预后评分系统，包括3项因素分别为：1）ECOG评分；2）RS治疗后是否达CR；3）TP53异常。无危险因素的患者在CR诱导后5年OS为70%，ECOG PS>1分（高危）的患者mOS为0.7年，ECOG PS 0~1并且有TP53突变或诱导治疗后未达CR（中危）的患者mOS为2年。
综上所述，RS可根据临床、生物学及遗传学危险因素早期发现，采用18F-FDG PET-CT显示SUV选取最佳活检位置以帮助确诊，依据病理组织活检，RS一经确诊，可通过预后评分系统判断其预后，选择合适治疗方案延长OS；而对于有合适供者的年轻患者，应及早行HSCT。
http://www.cjco.cn/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1000-8179.2018.23.188?viewType=HTML
