CHARGE Syndrome
CHARGE综合征
CHARGE综合征(OMIM#214800)(CS)是一种罕见的常染色体显性遗传(AD)疾病。最初是在美国旧金山的住院患者中被发现[1]。随后Blake等[2]报道的发生率为1/10 000～15 000；Martire等[3]认为其发生率为1/15 000～1/17 000。我国多在耳科杂志报道临床病例，但无发病率及基因的调查。CHARGE综合征是简称，包括眼缺陷(coloboma)、心脏疾病(heart disease)、后鼻道闭锁(atresia of choanae)、生长发育迟缓(retarded growth and development)、性腺发育不全(genital hypoplasia)及耳部畸形(ear anomalies)[4]。其命名源于一组相类似的病例报道：Hall[1]首次于1979年描述了后鼻孔闭锁等一系列先天异常的病例；同年Hittner等[5]对一系列缺损性小眼症、心脏疾病、内耳畸形伴听力障碍及智力发育迟缓的患者进行了描述。1981年Pagon等[4]用首字母缩略词"CHARGE"去描述这种多发畸形的临床表现，使得人们对CHARGE综合征有了一个系统的认知。
CS可呈家族遗传倾向，也可散发。临床表现变异度和外显度变异较大，还可与其他多种综合征的临床表现有重叠(如Rubinstein-Taybi综合征、Kabuki综合征、22q11.2微缺失综合征等)。最初疾病的诊断主要通过临床表现决定，因此特别考验体征的识别以鉴别[6]。随着2004年致病性基因CHD7的发现，可知CHD7突变是该病的主要病因[7]，使得临床表现不典型者获得了确诊。由于该病涉及的器官和系统比较多，病情严重程度不一，起病缓急程度不同，且该病的发生发展与患儿的预后及生长发育有关，早期诊断及治疗有助于降低患者的病死率及判断预后。通过对CS临床表现、诊断和鉴别诊断及病因学等归纳总结，进一步了解和认知CS，以指导临床。
1 诊断和病因学1.1 诊断的提出及病因学研究
在Hall[1]首次描述了后鼻孔闭锁等一系列先天异常病例后，Pagon等[4]总结了21例后鼻道闭锁或眼部缺陷伴其他异常表现的患者资料，发现后鼻道闭锁并非最常见的临床表现，故此提出了"CHARGE"综合征一词代表该综合征。1998年Blake等[2]发表了系统的CS临床诊断标准，并提出本病的主要症状——"4C"：眼缺损、后鼻道闭锁、颅神经障碍及特征性的耳部异常；较常见次要症状：心脏疾病、性腺发育不全、食管气管瘘、身材矮小、发育迟缓。2005年Verloes[8]研究发现，CS是由于胚胎时期中胚层和外胚层细胞分化、增殖、转移和存活异常所致，提出了半规管的异常应作为主要的诊断标准，并提出了新的诊断准：主要症状——"3C"，眼部缺陷、后鼻道闭锁、内耳半规管发育不全；次要症状：颅神经功能不全、下丘脑-垂体功能不全[包括生长激素(GH)和性腺异常]、中耳或外耳的异常、纵隔器官的异常以及智力迟缓。2006年Blake和Prasad[9]研究报道CS患者后鼻孔闭锁并不常见，同时患者中发现唇腭裂，因此添加了唇腭裂作为缺乏后鼻孔闭锁时的另一种可以用来诊断的元素。
随着遗传研究的深入，临床诊断进入了病因诊断时代。Pagon等[4]分析4组母女同时患病的案例得出CS是一种AD疾病，又因一对同患此病的同卵双生姐妹分析发现该病可能是单基因致病，因此认为CS是一种单基因致病的AD疾病。2004年Vissers等[7]分析了17例CS患者的基因突发现10例患者存在CHD7基因的突变(58%)，确定了CHD7基因突变为CS的主要致病原因。随着Whole-Exon Sequencing(WES)或Whole-Genome Sequencing(WGS)的应用，在临床考虑CS患者中发现了SEMA3E、SEMA3A[10]、EP300、KMT2D、KDM6A、PUF60等基因突变[11]，但目前尚无充足的证据表明这些基因与CS的发生有直接联系。但Skata等[12]和Freire等[13]分别报道了临床表现符合CS，基因结果是KMT2D基因突变和6p25.3-p25.2末端缺失的患者，他们后来分别被诊断为Kabuki综合征和6p缺失综合征。因此这些非CHD7引起的疾病，逐渐有其他命名。结合文献报道65%～70%的CS患者和超过90%的典型CS患者发现CHD7基因突变[14,15]，因此CHD7基因突变是公认的和真正的致病原因。最后在2016年Hale等[16]在CS诊断标准中提出了致病性CHD7基因突变作为一项主要诊断标准。对不典型或临床符合CS，但按1998版和2005版标准诊断牵强的患者(自闭症或者低促性腺激素性型性腺功能减退症)最终诊断为CS。至此，基因诊断显示出了特异性的精准诊断及鉴别作用。数版CHARGE综合征的诊断标准见表1。
表1
CHARGE综合征的临床诊断标准
Table 1
Clinical diagnostic criteria for CHARGE syndrome
1.2 CHD7基因与CS表型的关系
CHD7基因(OMIM*608892)位于染色体8q12上，全长195 kbp。主要编码38个外显子的染色质解旋酶DNA结合蛋白7，其外显子1不表达。CHD7蛋白与CHD6、CHD8、CHD9蛋白同属于Ⅲ型CHD蛋白，均具有的结构域包括：N末端的染色质域，主要参与染色质结构及基因的转录调节；位于中间的SNF-2样解螺旋酶-ATP酶区域，主要参与ATP水解、能量供应、DNA-组蛋白相互作用调节等；C末端的BRK区域，功能未明[17]。CHD7蛋白主要通过依赖ATP的水解作用来发挥染色质重组作用，调节核小体的转位，调控DNA的转录[18]，调控胚胎的发育及细胞周期。通过激活或抑制某个基因或某段基因的转录。小鼠的研究显示，CHD7基因主要在耳、脑、中枢神经系统、嗅觉上皮、嗅束、垂体、心脏、肝、肾、颅面部结构等部位表达[19]。因此，CHD7基因突变对上述系统产生影响，从而出现相应的临床症状和体征。同时由于结构域的相似，CHD7突变后会产生与自闭症基因CHD8突变后的症状相同[20]。目前已报道的CHD7基因突变有：截断性突变(78%)(无义突变、剪接位点突变及移码突变)和错义突变(9%)等。Strömland等[21]报道10%的CS患者的CHD7基因突变与体外受精有关。综上，CHD7突变体的检测是可以作为CS的分子学诊断依据。目前临床上还存在有CHD7基因检测结果为阴性的CS患者，需进一步分析该类患者的致病原因，不能除外其他基因或其他蛋白表达异常所致的其他综合征。
2 临床表现
临床表现可呈家族遗传性，但大多数呈散发性。
2.1 主要表现
(1)眼部缺陷：见于80%～90%的患者，病情轻重不一。可表现为虹膜、脉络膜、视网膜缺损及小眼畸形或无眼症。虹膜缺损通常不影响患者的视力，但可影响患者的光敏性；视网膜缺损较虹膜缺损更常见，通常在眼科检查时发现，不影响眼部结构；脉络视网膜病变少见，通常伴小眼症，严重者伴无眼症，该处的缺损会波及是视神经发育影响视力，甚至视网膜的脱落[2,14]。视力改变程度不一，可正常，可严重受损，取决于眼部畸形程度。
(2)后鼻孔闭锁或唇/腭裂：后鼻道闭锁罕见(1/5 000～1/8 000)[2]，但较特异。由鼻腔和鼻咽部通道的狭窄或堵塞造成，可单侧或双侧闭锁，分为膜性或骨性病变，双侧闭锁时通常出现呼吸困难、发绀等现象，单侧闭锁则通常是在鼻部和颞部CT时检测到；唇/腭裂有20%～36%，为双侧、单侧，或复杂性；但大多为唇裂，少部分唇腭裂，罕见单纯腭裂[22]。
(3)耳部疾病：累及70%～100%的患者，包括外耳、中耳、内耳畸形及听力障碍(传导性耳聋和感觉神经性耳聋)。耳廓畸形、无耳垂、外耳道狭窄；中耳可为听小骨发育不良；内耳发现耳蜗、前庭和半规管发育不良。听力的障碍在CS中较常见，但需多次进行多重脑干听觉诱发反应测试才可确定。听觉障碍的程度范围较广，可轻微病变至严重的听力丧失[23]。传导性耳聋主要是由外耳道畸形，听小骨发育异常，镫骨肌的缺陷，圆窗或卵圆窗的闭塞引起的；感觉神经性耳聋主要是由耳蜗的畸形及听神经的发育不全引起[14,23,24]。前庭和半规管的发育不全主要影响患者的平衡，常伴视力丧失，从而导致运动肌肉的发育不良[14]。此外，面神经的瘫痪常伴感觉神经性耳聋。
2.2 次要表现
(1)颅神经受损(包括感音性耳聋)：CS患者中神经系统的损伤属于常见，通常出现1个以上的脑神经受损：嗅神经(Ⅰ)，面神经(Ⅶ)，听神经(Ⅷ)，舌咽神经(Ⅸ)及迷走神经(Ⅹ)。因此临床上会表现出嗅觉丧失，单侧或双侧面神经麻痹，听力丧失，前庭功能障碍，颚咽功能不协调，甚至引起进食困难，视力、发声和吞咽障碍等[2]。面神经麻痹的患者通常伴肾脏和心脏畸形及咽和喉发育不良，如喉软骨发育不良、胃食管反流[25]。
(2)吞咽/喂养困难及食管畸形：比较常见。主要表现为进食时呛咳，窒息，鼻腔反流，胃食管反流等。临床上吞咽或进食困难多为以下原因：面部骨骼发育不全、咽喉部异常、胃食管畸形、中枢神经系统发育不良及精神和环境影响[26]。后鼻孔闭锁、唇腭裂、颅神经异常(第Ⅸ或Ⅹ对颅神经)、食管狭窄或闭锁、气管食管瘘、喉软骨发育不全等(15%～20%)。对于婴幼儿来说，会增加误吸的概率，造成生命危险[14]。
(3)心脏畸形：心脏畸形常见(75%～80%)，且通常病变类型比较复杂。常见的类型主要有圆锥动脉干畸形(法洛四联症、主动脉弓的中断、室间隔膜部缺损、右心室双重流出道及永存动脉干)，主动脉畸形(血管环、锁骨下动脉畸形)，房室管缺损。其余常见的畸形包括房间隔缺损、室间隔缺损及动脉导管未闭[27]。因此早期的诊断和治疗可以降低致死率。
(4)脑部结构的异常：嗅脑缺乏、胼胝体发育不全、后颅窝的畸形、巨脑室、小脑蚓部及脑垂体发育不全等[24]。
(5)发育延迟或自闭症：主要表现在运动发育和智力障碍(ID)，如抬头、独坐、发音、说话、学习和牙齿的长出和走路较正常同龄儿迟缓，也有步态不稳和智障。肌张力下降伴韧带松弛，视觉下降，听力、耳蜗及前庭功能损伤及大脑发育不良均可导致发育及语言障碍[14,28]。自闭症主要涉及儿童社会互动、交流及重复性行为方面等，CS患者出现的概率为15%～50%，这一表征的确定可以通过自闭症表型问卷(BAP-Q)进行评估[29]。
(6)下丘脑-垂体功能不全：主要表现为性激素的缺乏，且男性更为敏感(50%～60%)，在儿童时期就可以出现外生殖器的异常：小阴茎、隐睾、阴茎下弯、双阴囊及尿道下裂。女性相对较少，并且症状通常不明显，可表现为子宫、宫颈、阴道闭锁，大、小阴唇及阴蒂发育不良，同时男女均会出现青春期发育的延迟甚至缺乏，如低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)的发生[14,30]。生长激素缺乏约为9%[14]，虽有文献报道患儿出生时身长低于正常身长的第3百分位或－2 SD[30]，但实际罕见宫内发育迟缓。其他激素的缺乏包括促甲状腺激素(TSH)/促皮质素(ACTH)和垂体前叶的发育不全或垂体后叶的异位[31]。
(7)肾脏、骨骼或肢体发育不良：肾脏异常的发生率为25%～40%，主要表现为孤立肾、重复肾、肾盂积水及肾脏发育不全等，同时患者可能表现出膀胱输尿管反流、肾结石、肾盂输尿管衔接处梗阻等[31]；指端的异常发生率在1/3以上，患儿常见的表现为指甲发育不良、先天性指/趾侧弯(常见第五手指和第二脚趾)、多指、指多短、缺指、足畸形、胫骨发育不良及关节过伸等，还可见髋关节脱臼、肋骨缺失、脊椎侧凸等表现[14,32]。罕见有报道枕骨基底部发育不良[33]，常会伴头盖骨基底部内陷，或脊髓空洞症。
(8)其他临床表现：免疫系统的缺陷，患者会出现反复性肺炎、过敏症、肾盂肾炎、肠胃炎等[34]；行为异常，包括强迫症、自虐倾向、易激惹、注意缺陷多动障碍及痉挛症[35]；特殊的面部表现：方形脸、宽鼻根、面部不对称、宽颈、斜肩等[14]；此外还会出现肌张力减退、便秘、贫血等症状[36]。还报道过新生儿高胰岛素低血糖血症[37]。
基因型与表型之间的关系：患者会检测出CHD7基因突变。目前CS的基因型和各个临床表型之间无明确联系。截断性突变的患者先天性心脏病和后鼻道闭锁的发生率较错义突变的患者少见[38]。
3 鉴别诊断
CS的临床表现并不特异，如先天性心脏病、听力下降、免疫系统的异常、泌尿生殖系统的异常、心脏疾病及特殊的面部表现等，均可见于其他疾病。特别是与一些综合征，如Rubinstein-Taybi综合征、Kabuki综合征、22号染色体缺失综合征(DiGeorge综合征、腭心面综合征、Opitz G/BBB综合征)、猫眼综合征、低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)等鉴别。EP300、KMT2D、KDM6A等突变引起的综合征，由于这些基因同在一个调节染色质重组通路中，因此都会影响染色质的重组及DNA的转录，基因检测是有效的鉴别手段。但由于不同的基因在不同的部位表达量不同，因此即使临床表现有重叠的部分，不同的综合征也会有各自的特异性症状[11]。
3.1 Rubinstein-Taybi综合征(OMIM#180849/613684，RSTS)
由位于16p13上的CREBBP或22q13上的EP300突变引起。主要以不同程度的智力障碍，大拇指/大脚趾的粗大及特异性的面部表现被发现，但青春期和性发育正常[39]；而CS中指端的异常主要是第五手指的弯曲，罕见大拇指/大脚趾的粗大，且CS患者的青春期发育是迟缓甚至缺乏。临床上CREBBP是RSTS的主要致病原因(50%～60%)，仅有小部分是由EP300突变引起的(3%～8%)[39]，且EP300突变-RSTS相较于CREBBP突变-RSTS典型症状相对较少[40]，因此可依赖分子学进行诊断。
3.2 Kabuki综合征(OMIM#147920/300867)
由12q13上的KMT2D(55%～80%)或Xp11上的KDM6A(9%～14%)突变引起。可依靠评分进行临床诊断，根据文献报道KMT2D-Kabuki的平均得分6.1，而KDM6A-Kabuki的平均得分为4.5[41]，Kabuki综合征的临床表现在出生后1年内不断变化，因此婴儿期的诊断并不可靠，随着不断的生长，症状会越来越稳定。该病最初是因为特殊的面部表现合并骨骼、生长矮小及智力迟缓被认知。Kabuki综合征的面部出现睑裂过长、下眼睑外翻、鼻子宽大且鼻尖凹陷，大耳朵且罕见外耳畸形，及常见肌张力减退和喂养困难[42]；CS的面部表现主要有弓形眉、睑裂倾斜、小眼症、鼻梁扁平等，外耳廓畸形及眼部异常在Kabuki中并不常见。Kabuki中常见手指的短小在CS中并不常见。但有时单纯的临床表现依然不能鉴别这2种疾病，需要进行基因检测进行诊断[12]，此外Butcher等[43]提出CS和Kabuki综合征存在不同的甲基化位点可以作为鉴别诊断的标签来辅助临床诊断。
3.3 22号染色体缺失综合征
包含一系列由22q11.2缺失引起的不同综合征，主要有DiGeorge综合征(OMIM#188400 DGS)，Velocardiofacial综合征(OMIM#192430)和Opitz G/BBB综合征(OMIM#145410)，是最常见的染色体微缺失综合征。常见的临床表现有先天性心脏病、免疫系统异常、特殊面部表现、上颚缺陷及低血钙，其他如肾脏异常、喂养/吞咽困难、听力丧失、喉气管食管的异常、生长迟缓、中枢神经系统的异常及骨骼的异常均较少见[44]。DiGeorge综合征的临床表现主要与新生儿期甲状旁腺和胸腺发育不全相关，表现为低钙血症造成的抽搐或痉挛及T淋巴细胞缺陷造成的感染。Velocardiofacial综合征的表现与其他染色体缺失综合征相同，Shprintzen等[45]则认为该综合征是最常见的唇/腭裂综合征。Opitz G/BBB综合征Ⅱ型是由22q11.2缺失引起的，最初该病是由眼距增宽或内眦间距过宽合并其他异常而被识别[46]。其他症状并不典型。
3.4 猫眼综合征(OMIM#115470)
由22q部分四倍体引起，在新生儿中发生率为1/150 000，该病由于典型的眼部缺损而命名，主要表现有虹膜缺损、肛门闭锁及肛瘘、特殊的耳部表现及频繁发作的心脏和肾脏异常[14,47]。
3.5 HH
是由GnRH合成、释放和功能的减退造成体内促肾上腺激素和睾酮的剂量较少，从而导致性腺发育不良，表现为外生殖器异常、青春期延迟甚至缺乏。HH的发生可以是单基因、寡基因或多基因致病，其中CHD7基因突变不仅可以是CS的发生也可引起HH5型(OMIM#612370)的发生。目前HH可考虑作为CS的一种临床表现[48]，虽然HH的患者也会出现类似CS的表现，如唇腭裂，嗅觉、听力的受损，但临床症状不足以诊断为CS。还有专家认为合并CHD7突变的HH患者可考虑诊断为CS[16]。
4 治疗
CS为先天性疾病，主要为对症治疗。张丰珍等[49]通过临床研究发现对CS患者进行人工耳蜗移植术可改善患者后期的听力及语言功能，尤其对于<12月龄的患者来说效果更显著。Vesseur等[50]则发现骨锚式治疗听力可以用于治疗临床上不适用助听器和人工耳蜗移植术的患者，同时临床上发现听力功能的改善会缓解患者语言形成的障碍。超过90%的婴儿需要进行管饲，甚至需要长期的胃肠造瘘术[51]。唇腭裂的患者除非合并复杂的心脏疾病可及时手术进行修补，可以预防喂养困难及正常的说话，如果患者年龄较大且在唇腭裂手术之前需要修复上颌骨，则修补术需要延迟，同时在鼻唇沟修复之前需要先修复腭裂[52]。其他手术包括，先天性心脏病者根据心脏病的类型进行修补，视网膜脱落修补术，呼吸困难者进行气管造口术，脊柱、指端的修正术，以及药物治疗胃食管反流症，感染，生长激素治疗生长迟缓，性腺激素治疗性腺激素缺乏问题等[38]。对于过敏患者可予低敏食物，此外还可以使用矫正器、吊带、听觉扩音器或拐杖等辅助患者的治疗。
目前许多研究集中在CS的分子学机制上，认为找出CHD7基因调节的下游靶基因，给予相应的补充，以修复CHD7缺失造成的下游基因表达缺陷，从而预防或治愈疾病[38]。还可以针对CHD7基因参与的细胞信号传导途径和机制来治疗疾病，如Micucci等[53]在研究小鼠干细胞和内耳发育过程中发现调节维A酸信号通路可以预防CHD7缺失造成的内耳和神经干细胞的缺陷。由于CS涉及的系统较多，严重时会威胁患者的性命，因此该病的治疗对于保证患者生存和预后至关重要。目前分子学机制治疗患者仅限于动物研究。
5 小结
CS临床表现多样化。典型的CS在出生时甚至孕期彩超即可发现[15]，不典型的需要与多个综合征鉴别。眼、耳和鼻的异常是主要临床表现。鼻后孔闭锁发生率相对较低，但具特征性。颅神经受损和吞咽/喂养困难常见，但属于次要表型。CHD7突变作为诊断组分已纳入2016版主要诊断标准中，使得诊断精准。虽然有部分CS患者检测结果阴性，这提示致病原因可能不同，如其他类似的综合征。早期对症治疗和个体化治疗，如使用耳蜗或手术改善鼻后孔闭锁及呼吸道的狭窄可促进脑及其他器官的发育。目前分子治疗方面研究仅限于动物。
利益冲突
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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