一、疾病概述

巴尔得一别德尔综合征(Bardet-Biedle syndrome BBS)是一种罕见的、常染色体隐性和多系统受累的遗传病，是一类纤毛紊乱综合征，存在广泛的临床和遗传学异质性。本征表型常与Laurence-MoonBiedl( LMS)综合征重叠，两者均表现为视杆一锥细胞营养不良、原发性性腺功能减退和智力缺陷。两者不同的是BBS表现肥胖，多指（趾）畸形，而LMS尚可表现下肢有痉挛性轻瘫[1]。

BBS临床上有6个主要缺陷：肥胖、智力落后、肾异常、多指（趾）、视网膜变性和性腺功能低下。有些病例尚有其他临床表现如代谢缺陷，心血管异常，语言缺陷，听力丧失，高血压和糖尿病等。本征属于纤毛紊乱综合征[2—4]。人类大多数细胞表面存在纤毛。细胞纤毛与组织细胞发生和正常细胞生理有密切关系。纤毛功能是感受外部环境如机械运动、流动、化学、光合、声音等变化，将信号传人细胞内，信号在细胞内传导通路涉及与胚胎组织形态，细胞增殖，分化密切相关。有些基因对各种细胞纤毛构造和功能有普遍影响，其基因突变可导致广泛组织，器官异常。

BBS的发病率地域差异较大．如北美、欧洲、北非发病率较低，为1／156 000～1／125 000;发病率较高地区如科威特贝都因人为1／17 000，纽芬兰为1/13 000，法罗群岛为1／3 700。BBS在两类人群中高发，即具有血缘上和地域上聚集分布。

1993年首先报道BBS基因的染色体定位于16q21，近20多年来已陆续发现21个致病BBS基因散布在各染色体基因DNA上。BBS患者临床征象的外显率和表现度差异较大，10%的BBS家庭可用一个更加复杂和挑战性三等位基因模型或二基因特征的假设模型来阐释。在有些病例中，BBS发生发展需要3个致病突变同时存在，如一个位点的2个突变与另外一个位点的第3个突变组合（三等位基因遗传），BBS患者存在家族间和家族内的临床变异，三等位基因遗传模式和BBS疾病严重程度相互关联[5、6]。

BBS变异信息高度异质性。至今已发现21类BBS相关基因，包括BBS1，BBS3(ARL6),BBS4,BBS5,BBS6(MKKS),BBS7,BBS8(TTC8),BBS9(PTHBl),BBS10,BBS11(TRIM32),BBS12,BBS13(MKSl),BBS14(CEP290),BBS15( C20RF86),BBS16(SDCCAG8),BBS17(LZTFLl),BBS18（BBIP1、BBIP10），BB519（IFT27）BBS20（IFT1 72）[7]，BBS21（C80RF37）[5]，等。BBS基因变异可以解释大约80%的临床病例。BBS1和BBS10是发现变异频率最高的基因，分别占所有欧洲和北非人群BBS变异的23%和20%。开发基于致病变异的流行率的分子诊断检测方法是必要的。未来的几年，很 有可能会确定其他的BBS疾病的致病基因，为快速诊断打下基础。

大部分主要的临床特征在所有类型的BBS中都被报道过；然而，在BBS16和BBS18中并没有观察到多指趾畸形。同样的，在某些BBS病例中，并没有发现生殖性腺发育不全。由于BBS存在广泛的临床和遗传学异质性，因此对其进行分子诊断和遗传咨询变得非常困难。尽管如此，已有不同的策略，比如单核苷酸多态性(SNP)、芯片、全外显子测序以及靶向外显子捕获等策略被用来从分子层面上诊断该疾病。

二、临床特征

1．生长发育

肥胖，呈中央型，超重大约占72.0%，肥胖占52%。BBS神经精神症状包括智力障碍、学习困难、语言缺陷和行为问题，如孤独症和精神病、智力障碍，约77%患者语言智商为79或更低，44%患者操作智商为79或更低，常伴举止不当或感情淡漠。智力水平与视力障碍程度有关。共济失调、协调动作差约占40%，步态异常的约占33%，学习困难（轻至中度）占62%。行为问题：包括行为不成熟、挫折感、强迫症、缺乏抽象、思想不集中、多动、有精神分裂症约占2%。语言缺陷：包括高声调、高鼻音、分节发音差、辅音省略、语言解释差。听力受损：可有传导性耳耷，混合性感觉神经／传导性耳聋。

2．肢体异常

多指（趾）畸形( polydactyly)，手指、足趾多指（趾）畸形约占21%，只有手多指占8%，只有足趾多趾占21%，指、趾过短约占46%，并指（趾）[通常是第2、3指（趾）]占9%，足宽而短小。

3．眼畸形

视网膜杆锥体细胞萎缩约占93%，其他有斜视、散光、白内障、色盲、黄斑水肿／退行性变和视神经萎缩，近视约占75%，眼球震颤约占52%，青光眼占22%，视网膜色素沉着占8%。

4．肾畸形

肾畸形约占24%：包括肾囊肿、交通性肾囊肿、单侧肾发育不良、双侧肾发育不良、肾钙化、膀胱输尿管反流、胎儿分叶状肾等。肾衰竭是BBS患者致残，致死主要原因之一。

5．性腺功能低下

男性有性腺功能低下约占89%，包括睾丸下降不全约占13%，青春期发育延迟占31%。女性生殖道异常包括华氏管发育不良、子宫阴道闭锁和子宫阴道积水，有些病例阴道畸形可伴腹部肿瘤。

6．先天性心脏病

包括主动脉狭窄、动脉导管未闭。

7．其他

糖尿病约占6%;牙畸形，包括牙列拥挤，错位咬合，牙釉质发育不良；高血压、甲状腺功能减退、多色素痣、畸形足、马蹄内翻足、肛门闭锁、先天性巨结肠、癫痫。

三、诊断

1．BBS珍断标准主要有以下几点：

(1)主要症状：①视网膜杆一锥体萎缩：90%～100%；②多指（趾）畸形：63%～81%；③肥胖：72%～92%；④学习困难：56%～61%；⑤男性性腺功能低下：59%～98%；⑥肾异常：20%～53%。

(2)次要症状：①语言障碍／延迟：54%～81%;②斜视、白内障／散光；③指趾短／并指（趾）畸形：46%～86%；④肾性尿崩、多尿、烦渴；⑤共济失调／平衡、协调能力差；轻度痉挛状态、尤其下肢；⑥糖 尿病：6%～48%；⑦牙畸形、牙列拥挤、牙发育不全、高腭弓：51%;⑧先天性心脏病、左室肥大：7%～

10%:⑨肝纤维化。BBS诊断需4个或4个以上主要症状或3个主要症状加2个或2个以上次要症状。

2．临床症状结合

视网膜电图(electro retinagnam)/视激发反应(visually evoke responses，VGR)、肾超声、肾静脉肾盂造影(IVP)或DMSA/DPTA扫描显像、分子诊断、染色体全基因测序，或全外显子基因检测等可以明确诊断。

BBS自然病史：就诊平均年龄为9岁，一般2～3岁开始肥胖，多食，约为1/3患者有明显行为障碍，包括幼稚、沮丧感、无控制力，注意力不集中，活动过度，偶可发生精神分裂症，智力有轻至中度障碍。视网膜病变可导致暗视力减弱，视野受损，色彩识别不良。视敏度随年龄增长而下降，15%患者在5～10岁出现视网膜色素沉着。到20岁时有73%患者全盲。多数患者有轻度肾功能障碍，肾小管酸中毒，最终可导致肾衰竭，60%患者有高血压。男性常表现原发性生殖系统发育不全和促性腺激素分泌不足，导致男性无生殖能力。女性第二性征发育正常，但常有月经不规则。有25%息者有哮喘。患者亲属中，肾畸形、肾癌发病率较高。

四、鉴别诊断

1．Mckusick-kaufman综合征

本病为常染色体隐性遗传，有轴后性多指（趾），通常为男性患者唯一表现，亦可有隐睾及尿道下裂，心脏缺陷。女性可表现有阴道闭锁，阴道积水，肾盂，输尿管积水，肛门闭锁，直肠阴道瘘，心脏缺陷等。

2．Meckel-Gruber综合征

本病为常染色体隐性遗传，有55%病例可有多指，出生前可有不同程度生长发育缺陷，枕部脑膜膨出，Arnoid-Chiari畸形，肾囊行发育不良，小眼小颌，颈短。为MKS1、MKS2基因突变所致。

3．Alstrom综合征

该症主要表现感觉神经缺陷，如耳聋，和不同内分泌疾病，如早期发生2型糖尿病，肥胖，视网膜色素变性，智力正常，性腺发育正常，致病基因是ALMSI基因突变，该基因与纤毛功能，神经移行和瘦素(leptin)信号传导有关。

4．Laurence-Moon综合征

本症系下丘脑促性腺激素缺乏导致第一、二性征发育不良，表现性功能低下，青春期延迟，肥胖进行性视网膜色素变性，智力低下，痉挛性截瘫，肾功能障碍，轴后多指（趾）并指（趾）。

五、治疗

患者的预后取决于珍断的早晚。随着对本病的认识，患者的得以早期诊断，预后越来越好。如肥胖，可采用行为治疗、饮食控制、体力活动和体育锻炼。少数患者可用药物治疗和外科治疗，空回肠短路手术，性腺功能减退可给予合适激素替代治疗，对多指趾，可在5岁左右完成多指（趾）切除。肘关节和髋关节活动范围减少可增加关节活动训练或实施该组织松解手术。

六、典型病例

患儿，男，13岁9月龄，因发现体重增长过快13年余，身高增长缓慢4年余，肾功能异常10余天就诊，具体增长速度不谨，较同龄儿童体型偏胖，平素多食、少动。4年余前家长开始自觉患儿身高增长缓慢。10余天前患儿无明显诱因下出现四肢乏力、面色苍白、站立不稳，有多饮、多尿、夜尿增多、解泡沫尿，无咳喘、吐泻、头痛、晕厥等不适，外院查血尿素氮、肌酐明显升高，未予处理。追问病史，患儿生后即发现阴茎、睾丸偏小，随年龄稍有增大，但一直较同龄儿童明显偏小，未予处理。生后即发现多趾畸形、尿道下裂，分别于2002年手术治疗多趾畸形，2004年及2007年2次手术治疗尿道下裂。患儿7岁开始出现视物模糊，夜间尤甚，随年龄逐渐加重，10岁外院行眼底检查示视网膜色素变性，未予处理。患儿系G3P2．足月顺产，产时无窒息、抢救，出生体重4.0 kg，出生身长50 cm，运动及语言发育落后于同龄儿童，既往学习成绩倒数，现已休学。否认母孕期疾病史及特殊药物接触史。父母非近亲婚配，否认家族中类似疾病及其他遗传代谢性疾病史。人院体格检查：血压112/78 mmHg，体重60.7 kg，身高143 cm．体质量指数(BMI) 29.7 kg/m2，精神反应可，面色稍苍白，呼吸平稳，肝脾肋下未及，腹围92.5 cm．臀围89.5 cm，阴茎长3.8 cm，双侧睾丸2 mL，位于阴囊内，小手小脚，双足小趾外侧各有一1.5 cm×1.0cm大小手术瘢痕。实验室检查：血红蛋白88 g/L；血尿素10.7 mmol/L，肌酐333 μmol／L；尿内生肌酐清除率17.5 mL/min；尿糖+，隐血+，镜检红细胞0～2/HP；血IGF -1 190.0 ng/mL；黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验示黄体生成素(LH)基础值0.71 mIU/mL，卵泡刺激素(FSH)基础值5.67 mIU/ml，LH峰值3.43 mIU/mL，FSH峰值13.05 mIU/mL；人绒毛膜促性腺激素(HCG)激发试验示睾酮(T)基础值0.09 μg/mL，每天肌注HCG 2 000 U一次，连续3d，第4d复测TO.73μg/mL；口服糖耐量试验(OGTT)示基础血糖5.1 mmol/L，基础胰岛素17.2 uIU/mL，2h血糖9.5 mmol/L，2h胰岛素>300 uIU/mL。眼底检查示视网膜豹纹状；性腺B超检查示双侧睾丸发育较差，上缩睾可能，下降不全待排，右侧睾丸大小17 cm×9.7 cm×14 mm，左侧睾丸大小19 cm×9,5 cm×13 mm；腹部B超检查示肝脏脂肪浸润，双肾积水，胰脾及肾上腺未见异常；腹部CT扫描示双肾体积小，双肾多发多囊性低密庋影；头颅MRI扫描：垂体未见异常；心彩超检查示左心房、左心室稍增大，左心收缩功能正常范围。

基因检测发现该患儿BBS2基因的第10号外显子存在一处纯合突变，第1148和1149位碱基处重复了TC碱基(c.1148—1149dupTC)，导致编码蛋白发生移码突变，即第384位的组氨酸(His)突变为丝氨酸(Ser)，在第418组密码子处提前形成终止密码子，导致蛋白质合成提前终止(p.His384Serfs* 34)。其父母该位点均为杂合子。

小结：患儿临床合并有视网膜变性、肥胖症、多指／趾畸形、性腺发育异常、智力发育迟缓、肾脏异常等多种表现时，临床考虑Bardet-Biedl综合征可能。基因检测证实BBS2基因纯合突变，导致蛋白质合成提前终止。目前给予对症治疗，随访中。