Abstract：
Adenosine deaminase 2 (ADA2) deficiency is an autosomal recessively inherited autoinflammatory disorder caused by loss-of-function mutations in the ADA2 gene. Although the pathogenesis involves the triggering of a proinflammatory cascade due to increased production of inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF)-α and dysregulation of neutrophil extracellular trap formation resulting from an excess accumulation of extracellular adenosine, the pathogenetic mechanism still needs further clarification due to the broad clinical spectrum. In addition to the initially described vasculitis-related symptoms, hematological, immunological, and autoinflammatory symptoms are now well recognized. The diagnosis is made by demonstration of pathogenic variants of ADA2 with biallelic loss of function and identification of low plasma ADA2 catalytic activity. Currently, TNF-α inhibitors are the treatment of choice for controlling vasculitis manifestations and preventing strokes. However, in patients presenting with severe hematologic findings, TNF-α inhibitors are not the treatment of choice and hematopoietic stem cell transplantation has been shown to be successful in selected cases. Recombinant ADA2 protein and gene therapy are promising treatment modalities for the future. In conclusion, ADA2 deficiency has a broad phenotype and should be considered in the differential diagnosis of different clinical situations. In this review, we summarize the disease manifestations of ADA2 deficiency and available treatment options.
Adenozin deaminaz 2 (ADA2) eksikliği, ADA2 genindeki işlev kaybı mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif geçişli otoenflamatuvar bir hastalıktır. Patogenez, tümör nekroz faktörü (TNF)-alfa gibi enflamatuvar sitokinlerin üretiminin artması nedeniyle proinflamatuvar bir kaskadın tetiklenmesini ve ekstraselüler adenozinin aşırı birikiminden kaynaklanan nötrofil ekstraselüler tuzak oluşumu disregülasyon sürecini içermesine rağmen, geniş klinik spektrum nedeniyle patogenetik mekanizmanın hala daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Başlangıçta tanımlanan vaskülitle ilişkili semptomlara ek olarak, hematolojik, immünolojik ve otoinflamatuar semptomlar da artık iyi tanınmaktadır. Tanı, ADA2’nin biallel fonksiyon kaybı ile patojenik varyantlarının gösterilmesi ve düşük plazma ADA2 katalitik aktivitesinin tanımlanması ile konur. Günümüzde TNF alfa inhibitörleri, vaskülit belirtilerini kontrol altına almak ve felçleri önlemek için tercih edilen tedavidir. Şiddetli hematolojik bulgularla başvuran hastalarda, TNF alfa inhibitörleri tercih edilen tedavi değildir ve hematopoetik kök hücre naklinin seçilmiş vakalarda başarılı olduğu gösterilmiştir. Rekombinant ADA2 proteini ve gen tedavisi gelecek için umut verici tedavi yöntemleridir. Sonuç olarak, ADA2 geniş bir fenotipe sahiptir ve farklı klinik durumlarda ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır. Bu derlemede,ADA2 eksikliğinin hastalık belirtilerini ve mevcut tedavi seçeneklerini özetlemeyi amaçladık.
Adenozin deaminaz 2 (ADA2) eksikliği, ADA2 genindeki işlev kaybı mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif geçişli otoenflamatuvar bir hastalıktır. Patogenez, tümör nekroz faktörü (TNF)-alfa gibi enflamatuvar sitokinlerin üretiminin artması nedeniyle proinflamatuvar bir kaskadın tetiklenmesini ve ekstraselüler adenozinin aşırı birikiminden kaynaklanan nötrofil ekstraselüler tuzak oluşumu disregülasyon sürecini içermesine rağmen, geniş klinik spektrum nedeniyle patogenetik mekanizmanın hala daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Başlangıçta tanımlanan vaskülitle ilişkili semptomlara ek olarak, hematolojik, immünolojik ve otoinflamatuar semptomlar da artık iyi tanınmaktadır. Tanı, ADA2’nin biallel fonksiyon kaybı ile patojenik varyantlarının gösterilmesi ve düşük plazma ADA2 katalitik aktivitesinin tanımlanması ile konur. Günümüzde TNF alfa inhibitörleri, vaskülit belirtilerini kontrol altına almak ve felçleri önlemek için tercih edilen tedavidir. Şiddetli hematolojik bulgularla başvuran hastalarda, TNF alfa inhibitörleri tercih edilen tedavi değildir ve hematopoetik kök hücre naklinin seçilmiş vakalarda başarılı olduğu gösterilmiştir. Rekombinant ADA2 proteini ve gen tedavisi gelecek için umut verici tedavi yöntemleridir. Sonuç olarak, ADA2 geniş bir fenotipe sahiptir ve farklı klinik durumlarda ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır. Bu derlemede,ADA2 eksikliğinin hastalık belirtilerini ve mevcut tedavi seçeneklerini özetlemeyi amaçladık.
摘要：
腺苷脱氨酶2（ADA2）缺乏症是由ADA2基因的功能丧失突变引起的常染色体隐性遗传性自身炎症性疾病。尽管发病机制涉及由于炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α的产生增加而引发促炎级联反应，以及由于细胞外腺苷的过度积累而导致的中性粒细胞细胞外陷阱形成（NETosis）失调的过程，致病机制仍需进一步阐明,由于广泛的临床频谱。除了最初描述的血管炎相关症状，血液学，免疫学,和自身炎症症状现在被公认。通过证明具有双等位基因功能丧失的ADA2致病性变体并鉴定低血浆ADA2催化活性来进行诊断。目前,TNFα抑制剂是控制血管炎表现和预防中风的首选治疗方法。在出现严重血液学结果的患者中，TNFα抑制剂不是选择的治疗方法，造血干细胞移植在某些病例中被证明是成功的。重组ADA2蛋白和基因治疗是未来有希望的治疗方式。总之,ADA2具有广泛的表型，应在不同临床情况下进行鉴别诊断。在这次审查中,我们旨在总结ADA2缺乏的疾病表现和可用的治疗方案.
