Abstract：
BACKGROUND: The spectrum of diseases characterized by the development of renal thrombotic microangiopathy (TMA) encompasses the malignant hypertension (MHT). TMA in MHT has conventionally been regarded as a variation of secondary TMA, the treatment of which is restricted to the stabilization of blood pressure levels, a measure that frequently fails to prevent the rapid progression to end-stage renal disease in patients. Nevertheless, there exists a rationale to suggest that, in certain instances, endothelial damage in MHT might be rooted in the dysregulation of the complement system (CS), thereby presenting potential opportunities for the implementation of complement-blocking therapy.
OBJECTIVE: To study clinical manifestations and genetic profile of CS in patients with morphologically confirmed renal TMA combined with severe AH.
METHODS: 28 patients with morphologically verified renal TMA and severe AH were enrolled to the study. Patients with signs of microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia were not included in the study due to possible compliance with the criteria for atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). The prevalence of rare genetic defects (GD) of the CS was assessed by molecular genetic analysis (search for mutations in the clinically significant part of the human genome - exome) by next-generation sequencing technology (NGS).
RESULTS: GD of CS were detected in a quarter of patients. Rare genetic variants classified as \"likely pathogenic\" including defects in CFI, C3, CD46, CFHR4, CFHR5 genes were detected in five cases. Two patients were found to have chromosomal deletions containing CFH-related proteins genes (CFHR1, CFHR3).
CONCLUSIONS: Rare variants of CS genes linked to aHUS were found in 25% of patients with renal TMA, the genesis of which was originally thought to be secondary and attributed to MHT, with partial or complete absence of hematological manifestations of microangiopathic pathology. The key to confirming TMA associated with MHT, particularly in the absence of microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia, elucidating its nature, and potentially effective complement-blocking therapy in patients with GD of CS, appears to be a genetic study of CS combined with a morphological study of a renal biopsy.
Обоснование. Круг заболеваний, характеризующихся развитием почечной тромботической микроангиопатии (ТМА), включает в себя злокачественную артериальную гипертонию (ЗАГ). ТМА при ЗАГ традиционно рассматривается как вариант вторичной ТМА, симптоматическая терапия которой сводится лишь к стабилизации уровня артериального давления, что нередко не позволяет избежать быстрого развития у пациентов терминальной стадии почечной недостаточности. Однако есть основания предполагать, что в ряде случаев в основе эндотелиального повреждения при ЗАГ лежит дисрегуляция системы комплемента (СК), что открывает перспективы для применения комплемент-блокирующей терапии. Цель. Изучить клинические проявления и генетический профиль СК у пациентов с морфологически подтвержденной почечной ТМА, сочетающейся с тяжелыми формами АГ. Материалы и методы. В исследование включены 28 пациентов с морфологически верифицированной почечной ТМА и тяжелыми формами АГ. Больных, имевших признаки микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, не включали ввиду возможного соответствия критериям атипичного гемолитико-уремического синдрома. Общеклинические данные и распространенность редких генетических дефектов (ГД) СК оценивали путем проведения молекулярно-генетического анализа (поиска мутаций в клинически значимой части генома человека – экзоме) методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Результаты. ГД СК выявлены у 1/4 больных. В 5 случаях обнаружены редкие генетические варианты, классифицированные как «вероятно патогенные», включавшие дефекты генов CFI, C3, CD46, CFHR4, CFHR5. У 2 пациентов выявлены хромосомные делеции, содержащие гены релейт-факторов CFH (CFHR1, CFHR3). Заключение. У 25% больных с почечной ТМА, генез которой первоначально расценен как вторичный и атрибутирован к ЗАГ, при частичном или полном отсутствии гематологических проявлений микроангиопатической патологии обнаружены редкие варианты генов СК, ассоциированные с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Генетическое исследование СК в сочетании с морфологическим исследованием почечного биоптата являются, по-видимому, ключевыми инструментами для верификации ТМА, ассоциированной с ЗАГ, особенно в отсутствие микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, уточнения ее природы и применения потенциально эффективной комплемент-блокирующей терапии у пациентов с ГД СК.
OBJECTIVE: To study clinical manifestations and genetic profile of CS in patients with morphologically confirmed renal TMA combined with severe AH.
METHODS: 28 patients with morphologically verified renal TMA and severe AH were enrolled to the study. Patients with signs of microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia were not included in the study due to possible compliance with the criteria for atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). The prevalence of rare genetic defects (GD) of the CS was assessed by molecular genetic analysis (search for mutations in the clinically significant part of the human genome - exome) by next-generation sequencing technology (NGS).
RESULTS: GD of CS were detected in a quarter of patients. Rare genetic variants classified as \"likely pathogenic\" including defects in CFI, C3, CD46, CFHR4, CFHR5 genes were detected in five cases. Two patients were found to have chromosomal deletions containing CFH-related proteins genes (CFHR1, CFHR3).
CONCLUSIONS: Rare variants of CS genes linked to aHUS were found in 25% of patients with renal TMA, the genesis of which was originally thought to be secondary and attributed to MHT, with partial or complete absence of hematological manifestations of microangiopathic pathology. The key to confirming TMA associated with MHT, particularly in the absence of microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia, elucidating its nature, and potentially effective complement-blocking therapy in patients with GD of CS, appears to be a genetic study of CS combined with a morphological study of a renal biopsy.
Обоснование. Круг заболеваний, характеризующихся развитием почечной тромботической микроангиопатии (ТМА), включает в себя злокачественную артериальную гипертонию (ЗАГ). ТМА при ЗАГ традиционно рассматривается как вариант вторичной ТМА, симптоматическая терапия которой сводится лишь к стабилизации уровня артериального давления, что нередко не позволяет избежать быстрого развития у пациентов терминальной стадии почечной недостаточности. Однако есть основания предполагать, что в ряде случаев в основе эндотелиального повреждения при ЗАГ лежит дисрегуляция системы комплемента (СК), что открывает перспективы для применения комплемент-блокирующей терапии. Цель. Изучить клинические проявления и генетический профиль СК у пациентов с морфологически подтвержденной почечной ТМА, сочетающейся с тяжелыми формами АГ. Материалы и методы. В исследование включены 28 пациентов с морфологически верифицированной почечной ТМА и тяжелыми формами АГ. Больных, имевших признаки микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, не включали ввиду возможного соответствия критериям атипичного гемолитико-уремического синдрома. Общеклинические данные и распространенность редких генетических дефектов (ГД) СК оценивали путем проведения молекулярно-генетического анализа (поиска мутаций в клинически значимой части генома человека – экзоме) методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Результаты. ГД СК выявлены у 1/4 больных. В 5 случаях обнаружены редкие генетические варианты, классифицированные как «вероятно патогенные», включавшие дефекты генов CFI, C3, CD46, CFHR4, CFHR5. У 2 пациентов выявлены хромосомные делеции, содержащие гены релейт-факторов CFH (CFHR1, CFHR3). Заключение. У 25% больных с почечной ТМА, генез которой первоначально расценен как вторичный и атрибутирован к ЗАГ, при частичном или полном отсутствии гематологических проявлений микроангиопатической патологии обнаружены редкие варианты генов СК, ассоциированные с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Генетическое исследование СК в сочетании с морфологическим исследованием почечного биоптата являются, по-видимому, ключевыми инструментами для верификации ТМА, ассоциированной с ЗАГ, особенно в отсутствие микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, уточнения ее природы и применения потенциально эффективной комплемент-блокирующей терапии у пациентов с ГД СК.
摘要：
暂无翻译
