Abstract：
Since the identification of dopamine as a neurotransmitter in the mid-20th century, investigators have examined the regulation of dopamine homeostasis at a basic biological level and in human disorders. Genetic animal models that manipulate the expression of proteins involved in dopamine homeostasis have provided key insight into the consequences of dysregulated dopamine. As a result, we have come to understand the potential of dopamine to act as an endogenous neurotoxin through the generation of reactive oxygen species and reactive metabolites that can damage cellular macromolecules. Endogenous factors, such as genetic variation and subcellular processes, and exogenous factors, such as environmental exposures, have been identified as contributors to the dysregulation of dopamine homeostasis. Given the variety of dysregulating factors that impact dopamine homeostasis and the potential for dopamine itself to contribute to further cellular dysfunction, dopamine can be viewed as both the victim and an assailant of neurotoxicity. Parkinson\'s disease has emerged as the exemplar case study of dopamine dysregulation due to the genetic and environmental factors known to contribute to disease risk, and due to the evidence of dysregulated dopamine as a pathologic and pathogenic feature of the disease. This review, inspired by the talk, \"Dopamine in Durham: location, location, location\" presented by Dr. Miller for the Jacob Hooisma Memorial Lecture at the International Neurotoxicology Association meeting in 2023, offers a primer on dopamine toxicity covering endogenous and exogenous factors that disrupt dopamine homeostasis and the actions of dopamine as an endogenous neurotoxin.
摘要：
自从20世纪中叶多巴胺被确定为神经递质以来，研究人员已经在基本生物学水平和人类疾病中检查了多巴胺稳态的调节。操纵参与多巴胺稳态的蛋白质表达的遗传动物模型提供了对多巴胺失调后果的关键见解。因此,我们已经了解到多巴胺作为内源性神经毒素的潜力，通过产生能破坏细胞大分子的活性氧和活性代谢产物。内生因素,比如遗传变异和亚细胞过程，和外源因素，例如环境暴露，已被确定为多巴胺稳态失调的贡献者。鉴于影响多巴胺稳态的各种失调因素以及多巴胺本身可能导致进一步的细胞功能障碍，多巴胺可以被视为神经毒性的受害者和袭击者。帕金森病已成为多巴胺失调的典型案例研究，原因是遗传和环境因素导致疾病风险。并且由于多巴胺失调是该疾病的病理和致病特征的证据。这次审查,受到谈话的启发，“达勒姆的多巴胺：位置，location,Miller博士在2023年国际神经毒理学协会会议上的JacobHooisma纪念演讲中提出的“定位”，提供了有关多巴胺毒性的入门，涵盖了破坏多巴胺稳态的内源性和外源性因素以及多巴胺作为内源性神经毒素的作用。转发：这份手稿的推动力是2023年在国际神经毒理学协会邀请的雅各布·霍伊斯玛纪念演讲。JacobHooisma博士是国际神经毒理学协会的创始成员之一，多年来为无数神经毒理学家提供了一个知识家园。Hooisma博士于1987年组织了第一次会议，但几年后被诊断出患有无法治愈的癌症，并在49岁时去世。国际神经毒理学协会设立了JacobHooisma纪念讲座，以表彰他的贡献。米勒博士应邀在2023年举办Hooisma纪念讲座，并谈到他在多巴胺神经毒理学方面的工作。会议在达勒姆举行,NC距离25年前米勒博士在杜克大学完成博士后培训的地方只有几英里远。米勒博士反思了他在毒理学方面的培训，然后是他在神经科学方面的博士后培训。米勒博士在杜克大学的博士后顾问，MarcCaron医生,前一年去世了，他借此机会纪念卡隆博士的遗产，和Hooisma博士一样.他强调了卡隆实验室的早期工作，以识别和克隆多巴胺受体，产生第一批多巴胺转运蛋白基因敲除小鼠，并阐明了G蛋白信号的许多关键组成部分。这项开创性的工作通常是与罗伯特·莱夫科维兹博士密切合作进行的，2012年获得诺贝尔化学奖。米勒博士反思了Caron和Lefkowitz实验室举行的常规数据俱乐部会议如何帮助塑造了他的科学方法。Lefkowitz博士和SusanAmara博士对Caron博士的总结如下：“他是，在我们许多了解他的人看来，和我们见过的一样正派的人，以及用意第绪语单词mensch完美捕捉的典型例子。\"(莱夫科维茨和阿马拉，2022年）。尽管作者从未有机会见到Hooisma博士，从他的所有账户来看，也是,是一个mensch。为了纪念他们两个，下面，我们提供了多巴胺神经毒理学的综述，该综述借鉴了Caron博士和Hooisma博士在整个职业生涯中所贡献的多巴胺生物化学和神经毒理学的基础工作。
