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Abstract：
OBJECTIVE: Hepatitis B virus (HBV) spliced variants are associated with viral persistence or pathogenicity. Hepatitis B doubly spliced protein (HBDSP), which has been previously reported as a pleiotropic transactivator protein, can potentially serve as an HBV virulence factor. However, the underlying mechanisms of HBDSP in HBV-associated liver diseases remain to be elucidated. In this study, we revealed that HBDSP promotes cellular apoptosis and induces wt-p53-dependent apoptotic signaling pathway in wt-p53 hepatocellular cells by transactivating p53 transcription, and increases the release of HBV progeny. Therefore, HBDSP may promote the HBV particles release through wt-p53-dependent hepatocellular apoptosis. Our findings suggest that blocking HBDSP-induced wt-p53-dependent apoptosis might have therapeutic values for chronic hepatitis B.
摘要：
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染代表了重要的全球公共卫生问题。由3.5kbHBV前基因组RNA的RNA剪接产生的剪接变体参与慢性乙型肝炎致病性并与肝细胞癌发展相关。虽然HBV剪接变异与2.2kb的长度已被广泛检测到，它们在HBV相关肝病发展中的作用尚不清楚.在本研究中,在野生型p53（wt-p53）肝细胞中，确定了由2.2kb双重剪接变异体编码的乙型肝炎双重剪接蛋白（HBDSP）的促凋亡作用。我们主要发现HBDSP通过wt-p53促进HepG2和SMMC-7721细胞的凋亡。进一步研究了wt-p53在HBDSP诱导的细胞凋亡中的作用。已证明HBDSP上调p53和磷酸-p53(Ser15)表达并在本文中刺激p53依赖性凋亡信号传导途径。机械上,HBDSP间接反式激活了ETS1-中的p53启动子，GATA2-,和YY1依赖的方式，其中HBDSP增加了ETS1，GATA2和YY1的核易位。此外,证明HBDSP能促进细胞凋亡,激活p53依赖性凋亡信号通路,导致HBVDNA分泌增加，HBsAg,HepG2.2.15细胞和HBV感染的HepG2-NTCP细胞中的HBeAg。一起来看,我们的结果揭示了HBDSP促进ETS1/GATA2/YY1依赖性p53基因转录并诱导wt-p53细胞凋亡的新机制，并增加HBV后代和病毒抗原的产生。这些发现可能为HBDSP参与HBV相关肝病的发病机制提供新的见解。重要乙型肝炎病毒（HBV）剪接变体与病毒持久性或致病性相关。乙型肝炎双重剪接蛋白（HBDSP），先前已报道为多效性反式激活蛋白，可能作为HBV毒力因子。然而,HBDSP在HBV相关肝病中的潜在机制仍有待阐明。在这项研究中,我们揭示了HBDSP促进细胞凋亡，并通过反式激活p53转录诱导wt-p53肝细胞中wt-p53依赖性凋亡信号通路，并增加HBV后代的释放。因此,HBDSP可能通过wt-p53依赖性肝细胞凋亡促进HBV颗粒释放。我们的发现表明，阻断HBDSP诱导的wt-p53依赖性细胞凋亡可能对慢性乙型肝炎具有治疗价值。
