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Abstract：
OBJECTIVE: Polymicrobial intra-abdominal infections are serious clinical infections that can lead to life-threatening sepsis, which is difficult to treat in part due to the complex and dynamic inflammatory responses involved. Our prior studies demonstrated that immunization with low-virulence Candida species can provide strong protection against lethal polymicrobial sepsis challenge in mice. This long-lived protection was found to be mediated by trained Gr-1+ polymorphonuclear leukocytes with features resembling myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Here we definitively characterize these cells as MDSCs and demonstrate that their mechanism of protection involves the abrogation of lethal inflammation, in part through the action of the anti-inflammatory cytokine interleukin (IL)-10. These studies highlight the role of MDSCs and IL-10 in controlling acute lethal inflammation and give support for the utility of trained tolerogenic immune responses in the clinical treatment of sepsis.
摘要：
多微生物腹腔内感染（IAI）可导致危及生命的败血症，具有显著的发病率和死亡率，特别是当涉及病原真菌时。我们采用了已建立的临床相关的真菌/细菌IAI小鼠模型，并表明用低毒力念珠菌物种免疫，也就是说,都柏林念珠菌,可以通过抑制致死性炎症诱导保护免受败血症的反应。这种保护依赖于长寿命Gr-1+多形核白细胞,其显示与骨髓来源的抑制细胞(MDSC)和训练的先天免疫一致的特征。在这里,我们旨在在功能和表型上表征这些保护性Gr-1+白细胞。与非免疫对照小鼠相比，我们观察到免疫小鼠腹腔中CD11b+Gr-1+细胞的全身和局部水平升高。分离的腹膜Gr-1+细胞表现出标志性的MDSC表型,包括增加的T细胞抑制活性和增加的MDSC效应物活性。此外，我们观察到免疫小鼠腹膜腔中抗炎MDSC细胞因子白细胞介素（IL）-10的水平增加，相比之下,当免疫小鼠在攻击前耗尽Gr-1+白细胞时，炎症反应增加。流式细胞术分析显示,在免疫小鼠中,Ly6G+粒细胞性MDSC(G-MDSC)优先高于Ly6C+单核细胞性MDSC(M-MDSC)。重要的是,G-MDSCs,但不是M-MDSCs，以及IL-10的生产，需要对致命的败血症进行全面保护。从这些数据来看,我们得出的结论是,对抗多微生物败血症的Gr-1+白细胞是真正的MDSCs,并假设MDSC介导的保护机制包括IL-10消除致死性炎症.重要的细菌腹腔内感染是严重的临床感染，可导致危及生命的败血症，这是难以治疗的部分原因是涉及复杂和动态的炎症反应。我们先前的研究表明，用低毒力念珠菌种免疫可以为小鼠提供针对致死性多微生物败血症攻击的强大保护。发现这种长寿命的保护是由训练过的Gr-1多形核白细胞介导的，其特征类似于骨髓来源的抑制细胞（MDSC）。在这里，我们明确地将这些细胞描述为MDSCs，并证明它们的保护机制涉及致死性炎症的废除。部分通过抗炎细胞因子白细胞介素（IL）-10的作用。这些研究强调了MDSC和IL-10在控制急性致死性炎症中的作用，并支持了经过训练的耐受性免疫反应在脓毒症临床治疗中的应用。
